Het departement Kilkis ligt in het noorden van het vasteland van Griekenland en grenst aan Noord-Macedonië. De hoofdstad heet Kilkis. Ten westen ligt het departement Pella en ten oosten Serres. Aan de zuikant ligt Thessaloniki en beide hoofdsteden; Kilkis-stad en Thessaloniki liggen bijna recht boven elkaar.

Het gebied is vaak het toneel geweest van oorlogen, De Eerste en Tweede wereldoorlog, maar ook de Balkanoorlog en de strijd om Makedonia. Er leven veel verschillende bevolkingsgroepen in Kilkis. Vanwege de vele overheersingen en invloeden van andere mogendheden kwam Kilkis voor onder diverse namen, zoals: Callicum, Kallikon, Kalkis, Kukush, Kilkisi en Kılkış. In het noorden ligt het Doiranimeer, dat deels de grens vormt met Noord-Macedonië.