Uit archeologische vondsten blijkt dat Lefkada al in het Neolithische Tijdperk bewoond was; ook uit de Myceense Periode zijn er vondsten gedaan. Ongeveer 100 jaar na de kolonisatie van Corfu in 640 v.Chr., hebben de Corinthiërs Lefkada gekoloniseerd. In de 4de eeuw v.Chr. werd Lefkada veroverd door de Macedoniërs, daarna door Pyrrus van Epirus en na hem door de Romeinen. Aan de lange en onrustige Byzantijnse Tijd kwam in de 13de eeuw een einde toen het eiland door de Franken werd ingenomen, die er ook de beroemde vesting Santa Maura bouwden, binnen wiens muren een gelijknamig klooster werd gesticht. Naar aanleiding van dit klooster werd het eiland enkele eeuwen lang Santa Maura genoemd.

Het is logisch dat Lefkada, wegens de korte afstand tot West-Griekenland, net als de rest van Griekenland langdurig het Turkse juk heeft gedragen, iets wat niet voor de rest van de Ionische Eilanden opgaat. De Turkse bezetting begon in 1479 en eindigde in 1684 met de komst van de Venetianen. In 1797 werd het eiland ingenomen door de Fransen en daarna door de Russen waarna er weer een poging ondernomen werd door de Turken onder Ali Pasha; deze werd echter verijdeld door loannis Kapodistrias die toen samenwerkte met de Griekse rebellen van het vasteland dat al in opstand tegen de Turken was gekomen.

De Engelse bezetting, die aanvankelijk de naam van protectoraat droeg, begon in 1815 en eindigde ongeveer een halve eeuw later toen Lefkada, tezamen met de andere Ionische Eilanden bij Griekenland gevoegd werd.